Вальпроком Хроно табл. п/о 300мг №100

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. протисудомний препарат пролонгованої дії. інгібує гамк-трансферазу, гальмує біоформ стабілізує і підвищує її вміст у цнс. психічний стан і настрій хворих. Високоефективний при абсансах і скроневих псевдоабсансах, малоефективний при психомоторних нападах. також може відзначатися при різних типах епілепсії. У деяких дослідженнях in vitro спостерігалася стимулююча дія вальпроату на реплікацію ВІЛ-1. Однак цей ефект не особливо виражений і не відтворюється у всіх експериментах. Клінічні наслідки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі. Ці дані необхідно враховувати при оцінці вимірювання вірусного навантаження під час застосування вальпроату натрію у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Фармакокінетика

Всмоктування. Біодоступність препарату – близько 100%.

Препарат Вальпроком Хроно присутній у крові у вигляді вальпроєвої кислоти.

Препарат Вальпроком Хроно негайно всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Його абсорбція є постійною та тривалою. Тому немає піків концентрації препарату в плазмі, а терапевтичні концентрації вальпроєвої кислоти краще підтримуються з часом.

Розподіл. Об'єм розподілу вальпроєвої кислоти переважно обмежений кров'ю та позаклітинною рідиною, яка зазнає швидкого обміну.

Зв'язування з білками крові відбувається в основному з альбуміном і є дозозалежним та насиченим. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові 40-100 мг/л частина її вільної фракції переважно становить 6-15%.

Рівень вальпроєвої кислоти в СМР подібний до концентрації її незв'язаної речовини в плазмі крові (приблизно 10%).

Вальпроєва кислота виводиться під час діалізу, але обсяг виведеної фракції значно зменшується внаслідок її зв'язування з альбуміном (приблизно 10%).

Терапевтична ефективність препарату виявляється при його концентрації в плазмі крові 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). При регулярному прийомі препарату Вальпроком Хроно рівноважна концентрація встановлюється на 3-4-й день терапії, у деяких випадках через більш тривалий період.У разі утримання загального рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необхідне зниження добової дози. Більше 96% препарату піддається інтенсивному метаболізму в печінці, 90-95% зв'язується з білками плазми, головним чином альбуміном. Препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр, плацентарний бар'єр, при застосуванні препарату Вальпроком Хроно жінками, які годують груддю, вальпроєва кислота екскретується у грудне молоко (1–10% загальної концентрації у плазмі крові).

Метаболізм. Метаболізм препарату Вальпроком Хроно переважно відбувається у печінці. Основними метаболічними шляхами є кон'югація з глюкуроновою кислотою та β-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат натрію не прискорює власну деградацію або деградацію інших речовин, таких як естрогени-прогестагени. Ця особливість вказує на те, що вона не індукує ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому P450.

Виведення. Протягом тривалого часу середній T _½ вальпроєвої кислоти з плазми крові у дорослих становить 10,6 год (але може варіювати від 5 до 20 год), що є основою для схеми дозування 2 рази на добу.

У доношених немовлят T _½ становить 20–30 год. Однак він швидко наближається до значень, характерних для дорослих, у міру того, як немовля росте.

Вальпроєва кислота виділяється переважно нирками.

Невелика фракція залишається незміненою, але більша частина визначається у сечі у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів

У пацієнтів з нирковою недостатністю. Рівень зв'язування з альбуміном знижений. Таким чином, слід враховувати збільшення вільної фракції вальпроєвої кислоти у плазмі крові, що є наслідком цього, та відповідно знижувати дозу.

У пацієнтів похилого віку. Виявлено зміни фармакокінетичних параметрів, але вони виявилися незначними.

Таким чином, для добору дози вирішальною була клінічна відповідь пацієнта (контроль нападів).

Показання

Основним показанням до застосування препарату вальпроком хроно, бажано як монотерапія, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.

Також як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами ефективний при наступних захворюваннях:

• вторинна генералізована епілепсія,особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса - Гасто;
• парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);
• епілепсія з вторинною генералізацією;
• змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).

Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами, за наявності протипоказань до застосування або непереносимості літію.

Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальпроатом.

Застосування

Вальпроком хроно - це форма препарату з уповільненим вивільненням діючої речовини, що дозволяє знизити максимальну і забезпечує більш рівномірну концентрацію діючої речовини в плазмі протягом доби. Препарат приймати внутрішньо, бажано під час їжі. добову дозу рекомендується приймати за 1 або 2 прийоми. одноразове застосування можливе у разі добре контрольованої епілепсії. таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи та не розжовуючи, запиваючи половиною склянки води, молока чи іншого безалкогольного напою. через процес тривалого вивільнення препарату та типу допоміжних речовин у складі препарату інертна матриця не всмоктується у шлунок, вона виводиться у процесі випорожнення після вивільнення діючої речовини.

Епілепсія

Звичайна доза. Добову дозу визначають відповідно до віку та маси тіла пацієнта. Проте слід пам'ятати, що діапазон індивідуальної чутливості до вальпроату досить широкий. Оптимальну дозу встановлюють відповідно до отриманої клінічної відповіді. При незадовільному контролі судом або підозрі на можливість розвитку побічних реакцій може знадобитися, крім клінічного спостереження, визначення концентрацій лікарського засобу в плазмі крові.

Терапевтичним вважається діапазон концентрації 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Монотерапія першої лінії. Завдяки лікарській формі Хроно (пролонговану дію) добову дозу можна застосовувати за один прийом. Препарат слід приймати на початку їди.

Найчастіше слід застосовувати такі добові дози:

• 25 мг/кг – для дітей;
• 20–25 мг/кг для підлітків;
• 20 мг/кг – для дорослих;
• 15–20 мг/кг — для пацієнтів похилого віку.

Якщо можливо, терапію препаратом Вальпроком Хроно слід розпочинати поступово.

Початкова добова доза вальпроату становить 10–15 мг/кг,потім дозу слід поступово збільшувати до досягнення оптимальної дози.

Якщо пацієнт не приймає будь-які інші протиепілептичні препарати, дозу слід збільшувати поступово з інтервалом у 2-3 дні, щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.

Для пацієнтів, які приймають інші протисудомні препарати, лікування препаратом Вальпроком Хроно слід розпочинати поступово, щоб досягти клінічно ефективної дози приблизно протягом 2 тижнів, після чого, залежно від ефективності лікування, зменшувати дози препаратів, які приймаються одночасно.

Може бути ініційована фаза спостереження, якщо при застосуванні препарату у вигляді монотерапії досягнуто таких доз: 15 мг/кг/добу у літніх пацієнтів, 20 мг/кг/добу у дорослих та підлітків та 25 мг/кг/ сут у дітей та немовлят.

Якщо клінічна ефективність є задовільною, досягнуту дозу необхідно підтримувати на цьому рівні. Добові дози 25 мг/кг у літніх пацієнтів, 30 мг/кг у дорослих та підлітків та 25 мг/кг у дітей та немовлят, особливо при застосуванні вальпроату як монотерапії, рідко є необхідними.

Якщо ці дози все ще не дозволяють досягти контролю судом, можна продовжувати підвищувати дози.

Якщо добова доза перевищує 50 мг/кг, рекомендується розділити її на 3 прийоми, при цьому необхідні додаткові клінічні обстеження та контроль показників біохімічного аналізу крові (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ). У разі необхідності застосування комбінації препарату Вальпроком Хроно з іншими протиепілептичними засобами слід вводити їх у схему лікування поступово.

Застосування препарату Вальпроком Хроно у комбінації з іншими протиепілептичними засобами. Починати застосування вальпроату натрію слід так само, як і при монотерапії першої лінії. Середня добова доза зазвичай ідентична дозі, рекомендованої монотерапії. Однак у деяких випадках ця доза може бути збільшена на 5–10 мг/кг. Також слід враховувати вплив препарату Вальпроком Хроно на інші протиепілептичні засоби.

Заміна іншого протиепілептичного засобу на препарат Вальпроком Хроно. Якщо планується поступово та повністю замінити попередній лікарський засіб на препарат Вальпроком Хроно, його необхідно застосовувати згідно з рекомендаціями для монотерапії першої лінії. Дозу певних попередніх лікарських засобів, особливо барбітуратів, відразу поступово зменшувати протягом 2-8 тижнів до повного скасування.

Епізоди манії у пацієнтів із біполярним розладом. Рекомендована початкова доза – 20 мг/кг/добу. Цю дозу необхідно якнайшвидше підвищувати, доки не буде досягнуто мінімальної терапевтичної дози, що дозволяє отримати бажаний клінічний ефект.

Як правило, бажаний клінічний ефект досягається при концентрації вальпроату в плазмі крові 45-125 мкг/мл.

Дозу можна коригувати залежно від індивідуальної клінічної відповіді. Максимальна доза не повинна перевищувати 3000 мг на добу.

Рекомендована підтримуюча доза лікування при біполярних розладах — 1000–2000 мг на добу.

Діти та підлітки: ефективність та безпека препарату Вальпроком 500 Хроно для лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними розладами, не досліджувалися.

Профілактика рецидивів епізодів манії, якими супроводжуються біполярні розлади. Доза для профілактики рецидивів відповідає найменшій ефективній дозі, що дозволяє належним чином контролювати симптоми гострої манії у пацієнта. Не слід перевищувати максимальну добову дозу 3000 мг.

Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні. Терапію препаратом необхідно розпочинати та проводити під наглядом фахівця з досвідом лікування епілепсії. Лікування цим препаратом слід призначати тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ та застосування у період вагітності та годування груддю); користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярній оцінці лікування. Як правило, препарат Вальпроком Хроно призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування і, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням, щоб уникнути високих пікових концентрацій у плазмі. Добову дозу необхідно розділяти принаймні на два прийоми.

Вальпроком 300 Хроно:. У пацієнтів віком до 18 років оцінка ефективності та безпеки препарату для лікування маніакальних епізодів, що асоціюються з біполярними розладами, не проводилась.

Вальпроком 500 Хроно. Препарат призначають дітям із масою тіла 17 кг. Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати у дітей до 6 років (існує ризик потрапляння в дихальні шляхи при ковтанні).

Дітям віком до 3 років рекомендується застосування вальпроату як монотерапії, але до початку лікування слід ретельно оцінити терапевтичну користь вальпроату щодо ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).

Необхідно уникати одночасного застосування саліцилатів для лікування дітей віком до 3 років через ризик розвитку гепатотоксичності.

Протипоказання

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або інших компонентів лікарського засобу в анамнезі. гострий гепатит. Хронічний гепатит. випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному чи сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами. печінкова порфірія. комбінація з мефлохіном та препаратами звіробою (див. взаємодії).вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, викликані мутаціями в ядерному гені, який кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (polg), наприклад з синдромом альперса - гуттенлохера, дітям до 2 років, у яких підозрюється наявність розладу, пов'язаного з polg порушенням орнітінового циклу в анамнезі (див. особливі вказівки).

Побічні ефекти

Побічні реакції класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1/100, 1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); рідко (≥1/10000, 1/1000); дуже рідко (≥1/10 000); частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

Вроджені, сімейні та генетичні розлади (див. Застосування у період вагітності та годування груддю)

З боку травної системи: дуже часто — нудота; часто блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея та інші диспептичні порушення частіше з'являються на початку лікування і, як правило, проходять самостійно протягом декількох днів без відміни препарату. Частоту виникнення цих розладів можна значно знизити, якщо підвищувати дозу препарату Вальпроком Хроно дуже повільно, приймати таблетки, покриті оболонкою, уповільненого вивільнення (Хроно) та приймати препарат на початку їди. У таких випадках може бути призначена симптоматична терапія. Нечасто випадки розвитку панкреатиту, при яких потрібна рання відміна препарату.

Наслідки іноді можуть бути летальними (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).

У всіх пацієнтів, які скаржаться на гострий біль у животі на фоні прийому вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти, необхідно негайно проводити медичне обстеження (аналіз ферментів підшлункової залози, інші належні лабораторні дослідження).

Гепатобіліарні розлади: часто – порушення функції печінки (транзиторне підвищення рівня печінкових трансаміназ та рівня білірубіну в плазмі крові) (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).

Повідомлялося про випадки виникнення тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді з летальними наслідками. Підвищення рівня печінкових ферментів, особливо на початку терапії, зазвичай є транзиторним.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто — плевральний випіт.

Психічні розлади: дуже часто — сплутаність свідомості, агресія*, дратівливість, порушення уваги*, галюцинації, збудливість*; рідко - аномальна поведінка *, психомоторна гіперактивність *, Проблеми в навчанні *.

*Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.

З боку ЦНС: дуже часто - тремор; часто - сонливість, головний біль, ністагм, екстрапірамідні розлади (іноді незворотні), ступор, судоми,погіршення пам'яті, запаморочення (у разі внутрішньовенної ін'єкції запаморочення виникає через кілька хвилин після ін'єкції і, як правило, спонтанно проходить ще через кілька хвилин); нечасто - парестезія, атаксія, дрібноамплітудний постуральний тремор (у першу чергу верхніх кінцівок, він може бути тимчасовим, може знадобитися зниження дози), ізольований оборотний паркінсонізм, ізольовані ступорні стани, летаргія, що іноді призводить до транзиторної коми (енцефалопатії), енцефалопатії з парадоксальним посиленням судом, що закінчуються після відміни чи зниження дози препарату. Такі випадки найчастіше виникають при терапії декількома лікарськими засобами (зокрема з фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату. Рідко — дуже рідкісні випадки порушення когнітивної функції з поступовим виникненням і прогресуючим розвитком, які можуть прогресувати до повної деменції і є оборотними, що зникають після припинення лікування за період тривалістю від декількох тижнів до декількох місяців; дуже рідко - сплутаність свідомості.

Повідомлялося про декілька випадків гіперактивності та дратівливості на початку лікування, переважно у дітей.

Повідомлялося про випадки седації (особливо при прийомі з іншими протисудомними препаратами). Також були повідомлення про випадки оборотного синдрому Паркінсона, які відзначали рідко.

З боку органів слуху та рівноваги: ​​часто — глухота (іноді необоротна); частота невідома - шум/дзвін у вухах.

З боку системи кровотворення: часто — анемія, тромбоцитопенія (як правило, безсимптомна, при якій за можливості показано зниження дози препарату з урахуванням рівня тромбоцитів та ступеня контролю захворювання, що зазвичай сприяє зникненню тромбоцитопенії); нечасто - панцитопенія, лейкопенія; рідко – макроцитоз, макроцитарна анемія, аплазія червоного кісткового мозку чи справжня еритроцитарна аплазія; агранулоцитоз.

Повідомлялося про випадки зниження рівня фібриногену або збільшення тривалості часу кровотечі (особливо при застосуванні високих доз препарату), як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат пригнічує другу фазу агрегації тромбоцитів.

Аплазія червоного кісткового мозку або справжня еритроцитарна аплазія.

Існує інформація про порушення з боку осідання крові, що відповідали хворобі Віллебранду І типу.

Необхідно провести аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів, визначенням часу кровотечі та проведенням тестів на осідання крові, включаючи визначення рівня фактора VIII) перед початком терапії, а також, якщо у пацієнта планується хірургічне втручання або у разі виникнення гематоми чи спонтанної кровотечі.

З боку судин:часто - кровотеча; нечасто – васкуліт.

З боку сечостатевої системи: нечасто ниркова недостатність, ураження нирок; рідко – енурез, нетримання сечі, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі, але механізм дії поки що не з'ясований.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – реакції гіперчутливості, транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, проблеми з волоссям (наприклад патологічна текстура волосся, зміна кольору волосся, патологічний ріст волосся); рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, синдром гіперчутливості до препарату або DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипу з еозинофілією та системною симптоматикою).

З боку скелетно-м'язової системи: нечасто – зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенію, остеопороз, переломи у пацієнтів, які перебувають на довгостроковій терапії із застосуванням вальпроату; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз.

Метаболічні та аліментарні порушення: часто — підвищення апетиту та збільшення маси тіла (у 5–10% пацієнтів), зокрема у підлітків та молодих жінок. Оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників (див. ОСОБЛИВОСТІ), масу тіла необхідно контролювати; гіпонатріємія. Рідко - ізольована та помірно виражена гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки, особливо при терапії декількома лікарськими засобами, і це не повинно призводити до припинення лікування. Описано також випадки гіперамоніємії з неврологічними симптомами. У таких випадках потрібне додаткове дослідження (див. також ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).

Ендокринні порушення: нечасто — синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, андрогенна алопеція та/або підвищення рівнів андрогенних гормонів); рідко – гіпотиреоз (див. Застосування у період вагітності та годування груддю).

Репродуктивні порушення: часто – дисменорея, порушення менструального циклу; нечасто – аменорея; рідко – ризик виникнення полікістозного синдрому яєчників, безпліддя у чоловіків; дуже рідко – гінекомастія.

Доброякісні, злоякісні та недіагностовані новоутворення (у тому числі кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром.

Розлади, пов'язані з вагітністю та післяпологовим періодом, та перинатальні розлади. Порушення інтелектуального розвитку після внутрішньоутробного впливу вальпроату.

Загальні розлади. Повідомлялося про випадки гіпотермії. Дуже рідко повідомлялося про випадки виникнення легких периферичних набряків.

Результати досліджень: рідко – зниження вмісту факторів згортання крові, відхилення від норми з боку показників коагуляції (такі як збільшення протромбінового часу, збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, збільшення тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого відношення). На фоні застосування препарату Вальпроком Хроно кількість тромбоцитів може зменшуватись на 10 000–30 000/мм ³. У більшості випадків таке зниження є дозозалежним та транзиторним. У зв'язку з цим рекомендується визначати кількість тромбоцитів до та через 3 та 6 місяців після початку лікування, а також перед хірургічним втручанням, особливо якщо доза перевищує 30 мг/кг/добу. Рідко – дефіцити біотину/ферментативної активності біотинідази.

Тератогенний ризик (див. Застосування у період вагітності та годування груддю).

Особливості застосування

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися відновленням епілептичних нападів або виникненням більш тяжких нападів або розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, які спостерігаються при деяких епілептичних станах. . насамперед, це може відзначатися при змінах у схемі комбінованої терапії протиепілептичними препаратами та може бути пов'язане з фармакокінетичною взаємодією, токсичністю або передозуванням.

Вальпроат натрію, що є однією з діючих речовин препарату Вальпроком Хроно, в організмі людини перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, що піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід) ).

Діти жіночої статі/підлітки жіночої статі/жінки репродуктивного віку/вагітні. Через високий тератогенний потенціал та ризик порушення розвитку у немовлят, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Вальпроком Хроно не слід застосовувати у дітей жіночої статі, підлітків жіночої статі, жінок репродуктивного віку та вагітних, за винятком випадків, коли альтернативні методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Користь та ризик застосування цього препарату повинні ретельно переглядатися при регулярній оцінці лікування, при статевому дозріванні та в негайному порядку, коли жінка репродуктивного віку, яка приймає препарат Вальпроком Хроно, планує вагітність або вже завагітніла. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування цим лікарським засобом та повинні бути поінформовані про ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Вальпроком Хроно під час вагітності (див. Застосування під час вагітності та годування груддю).

Зокрема, лікар,який призначає препарат, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє:

• суть та важливість ризиків, пов'язаних із впливом препарату під час вагітності, зокрема тератогенних ризиків та ризиків порушення розвитку;
• необхідність використання ефективних засобів контрацепції;
• необхідність регулярної оцінки лікування;
• необхідність негайного звернення до лікаря у разі планування або ймовірного настання вагітності.

По можливості, необхідно вжити всіх заходів щодо заміни препарату у жінок, які планують вагітність, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням (див. Застосування під час вагітності та годування груддю).

Лікування вальпроатом можна продовжувати лише після переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та ризику такої терапії для пацієнтки.

Тяжке ураження печінки

Умови виникнення. Існують поодинокі повідомлення про важкі або іноді і летальні ураження печінки. Досвід показує, що найбільший ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, відзначається у немовлят та дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично обумовленими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.

У дітей віком від 3 років ризик значно знижується, який поступово знижується з віком.

У більшості випадків таке ураження печінки визначалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2–12 тижнів, і найчастіше — у комплексній протиепілептичній терапії.

Рекомендується проінформувати пацієнта (якщо дитина — його батьків) про те, що при появі описаних клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.

Ознаки, на які слід звернути увагу. Ранній діагноз гепатотоксичності ґрунтується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати симптоми, які можуть передувати жовтяниці, та інші симптоми, що свідчать про гепатотоксичність: загальні симптоми та ознаки (зазвичай з'являються раптово): наприклад, сонливість, астенія, сплутаність свідомості, збуджений стан , анорексія, біль у животі, блювання, кровоточивість та набряк;

Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести на початок терапії, та був виконувати регулярно протягом перших 6 місяців лікування. Під час терапії необхідно регулярно контролювати функціональні проби печінки (рівень амінотрансфераз,білірубіну, загального білка), згортання крові (протромбіновий час, фібриноген, фактор VIII), кількість тромбоцитів, активність ліпази та альфа-амілази в сечі. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, що особливо супроводжується значним зниженням рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищенням рівня білірубіну та трансаміназ, лікування вальпроатом має бути припинено. Ризик розвитку побічних ефектів з боку печінки підвищений при комбінованій терапії з іншими протиепілептичними засобами.

Як запобіжний засіб, а також при одночасному застосуванні слід припинити терапію саліцилатами, оскільки вони мають однаковий метаболічний шлях. Слід повторно виконати лабораторні аналізи, залежно від виявлених змін показників.

Панкреатит. Рідко спостерігалися випадки панкреатиту, які іноді закінчувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Панкреатит найчастіше виникає у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку, або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію. Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик виникнення летальних випадків значно зростає.

У пацієнтів з гострим абдомінальним болем або такими шлунково-кишковими симптомами, як нудота, блювання та/або анорексія, слід провести диференціальну діагностику з панкреатитом та при підвищенні рівнів трансаміназ негайно відмінити препарат та вдатися до альтернативних терапевтичних заходів.

Пацієнт та/або його сім'я повинні негайно звернутися за медичною допомогою при появі симптомів панкреатиту (таких як біль у животі, нудота та блювання). За наявності симптомів, що свідчать про панкреатит, має бути проведене медичне обстеження, включаючи визначення рівня ліпази та/або амілази у плазмі крові. При підозрі на панкреатит застосування препарату Вальпроком Хроно слід негайно припинити.

В якості запобіжного заходу, враховуючи ризик гепатотоксичності, не слід застосовувати одночасно з цим препаратом похідні саліцилової кислоти.

У дітей віком до 3 років препарат Вальпроком Хроно необхідно застосовувати тільки як монотерапію. У пацієнтів цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після оцінки клінічних переваг та ризиків ураження печінки або розвитку панкреатиту. Разом з цим не слід застосовувати саліцилат у дітей віком до 16 років (див. довідкову інформацію про ацетилсаліцилову кислоту/саліцилат при синдромі Рея).

У дітей з нез'ясованими симптомами з боку печінки та травного тракту (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку,у разі летального результату у немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування препаратом Вальпроком Хроно необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємію натще і після їди.

Необхідно контролювати вільну концентрацію вальпроєвої кислоти у крові хворих з нирковою недостатністю та при її підвищенні відповідно знижувати дозу препарату.

Вальпроат натрію підвищує ризик гіперамоніємії у пацієнтів з порушенням циклу утворення сечовини. Застосування вальпроату натрію таким пацієнтам слід уникати. У таких хворих описані випадки гіперамоніємії, що супроводжувалися ступором або комою. Хоча в процесі лікування вальпроатами виключно рідко виникають порушення функцій імунної системи, можливу користь від застосування препарату Вальпроком Хроно необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату пацієнтам із системним червоним вовчаком.

Перед початком терапії або хірургічної операції, у разі спонтанних гематом або кровотеч рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести).

Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про можливість збільшення маси тіла, що може бути фактором ризику розвитку синдрому полікістозу яєчників у жінок. Тому масу тіла пацієнтів слід ретельно моніторити, необхідно вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це до мінімуму.

Порушення інтелектуального розвитку (див. Застосування у період вагітності та годування груддю та Побічні ефекти).

Клінічні дані свідчать про те, що діти, які піддавалися впливу вальпроату внутрішньоутробно, мають більш високий ризик порушення інтелектуального розвитку.

Суїцидальні думки та поведінка. Повідомлялося про випадки виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами за декількома показаннями.

Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань протиепілептичних лікарських засобів виявив незначне підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього підвищення невідомий, а доступні дані не виключають можливість підвищення ризику суїциду при прийомі препарату Вальпроком Хроно. За станом пацієнтів слід уважно спостерігати з метою своєчасного виявлення ознак депресії, схильності до самоушкодження, суїцидальних думок чи поведінки. Пацієнтів (і людей, які їх доглядають) слід попереджати, що з появою ознак суїцидальних думок чи поведінки слід негайно звернутися за медичною допомогою. Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази тип II слід повідомити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Вплив довгострокового лікування на метаболізм кісткової тканини. Повідомлялося про випадки зниження мінеральної щільності кісткової тканини, які можуть свідчити про наявність остеопенії або остеопорозу і навіть призводити до виникнення атипових переломів у пацієнтів, які проходили тривале лікування вальпроєвою кислотою. Механізм дії вальпроєвої кислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з'ясований (див. ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ).

Карбапенеми. Супутнє застосування препарату Вальпроком Хроно та карбапенемів не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ).

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, спричинених мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG.

Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями в гені POLG (наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера), повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності, спричиненої вальпроатом, та летальні наслідки через порушення функції печінки. . Пов'язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів з випадками, асоційованими з POLG порушеннями, у сімейному анамнезі чи симптомами, що вказують на існування такого порушення, у тому числі (але не обмежуючись нижчепереліченим) енцефалопатією нез'ясованого походження, рефрактерною епілепсією (вогнищева, міо статусом, відставанням у розвитку, регресією психомоторних функцій, аксональною сенсомоторною нейропатією, міопатією, мозочковою атаксією, офтальмоплегією або ускладненою мігрень із потиличною аурою.

Дослідження на наявність мутацій POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Вплив на діагностичні методи. Оскільки вальпроат натрію виводиться із сечею частково у формі кетонів, він може зумовити псевдопозитивні результати при дослідженні сечі на наявність аце